La colección se conformó a través de varias etapas en la vida de Franz Mayer, las cuales estuvieron definidas por la situación del mercado, sus viajes y el momento histórico que se estaba viviendo. Su primera adquisición fue un lote de azulejos pertenecientes a otros edificios, entre ellos la Casa de los Azulejos. Estas piezas fueron el inicio de un acervo multifacético y de gran valía en donde además de la cerámica, destacan las colecciones de mobiliario, fotografía, plata o pintura, así como la amplia colección de relojes, los ajuares domésticos, textiles y cartografía.

El último periodo de su etapa coleccionista estuvo dirigido a la adquisición de arte virreinal, ya sea pintura, mobiliario, textiles, plata y objetos pertenecientes a la cultura material de este periodo. En este momento Franz Mayer indica a sus corredores de arte que se encuentra en busca de piezas monumentales, de gran formato y que sean referentes de la historia de México.

Con el paso del tiempo el acervo se fue depurando con ayuda de expertos en cada tema y con la especialización que el propio Franz Mayer adquirió a través del estudio de diversos temas relacionados a su colección, hasta ser reconocida por la insuperable calidad de muchas obras que la conforman. La aculturación, la diversidad de técnicas y materiales, así como los distintos contextos a los que pertenecen hacen de este acervo una fuente inagotable de estudio.

Es la importancia de la Colección Franz Mayer la que ha permitido que piezas de singular valía tengan proyección más allá del museo y sean parte de exposiciones temporales en México y en el extranjero.